Основні напрями наукової діяльності — радіофізика і теоретична електроніка. Розвинув теорію генераторів і підсилювачів сантиметрового і міліметрового діапазонів радіохвиль, здійснив їх конструювання та хвиль у складних хвилсводних системах, розробив нові методи вимірювання електромагнітних параметрів речовини. Автор ряду праць з квазіоптики оптичної спектроскопії, теорії відкритих резонаторів.

Засновник нового напряму класичної електроніки — дифракційної електроніки. У 1983 р. Шестопалову В.П. присвоєно звання заслуженого діяча науки України.